麻醉药物对乳腺癌细胞生长和转移作用的研究进展

乳腺癌是当前人类最常见的恶性肿瘤之一，在女性肿瘤患者中死亡率居第一位。手术切除依然是治疗乳腺癌的主要方法，临床研究发现肿瘤患者的麻醉药物影响肿瘤复发率。基础研究表明，以吗啡为代表的阿片类麻醉药物会影响某些肿瘤细胞的生长和转移。本文就近年来麻醉药物对乳腺癌细胞生长和转移的研究作一综述。

1.全身麻醉药与乳腺癌细胞

全身麻醉药在乳腺癌切除术中广泛使用。三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体均阴性的一种特殊类型乳腺癌。三阴性乳腺癌的生物学特征为导管癌，肿瘤的侵袭能力强，远处转移的风险性高，内脏转移几率较骨转移高，脑转移发生率也较高，3年内为转移高峰。之后可能会有所下降，但其预后仍较差，死亡风险较高。因此三阴性乳腺癌标准细胞株MDA-MB-231的研究是体外细胞实验研究的热点

吸入麻醉药七氟醚促进乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖和迁移，但是抑制MDAMB-231的转移能力，而对MCF-7 的转移能力则是促进的。体外细胞研究中丙泊酚不抑制乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖，只是抑制其转移能力。研究发现，右美托咪定可通过上调α受体表达促进乳腺癌细胞MDAMB-231的生长和转移。吗啡是临床镇痛研究的金标准药物，在吗啡对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231的离体和在体研究中均发现，吗啡可促进乳腺癌细胞的生长和转移。最新研究发现，曲马多可通过下调α2受体，抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长和转移。日本学者在临床研究中则发现，使用丙泊酚镇静复合左旋布比卡因胸椎旁阻滞麻醉下的乳腺癌切除术患者的血浆可明显促进MDA-MB-231乳腺癌细胞的凋亡，而七氟醚复合阿片类镇痛药物则无此作用。

2.局部麻醉药和乳腺癌细胞

局部麻醉药与肿瘤细胞的直接作用是近年研究热点，目前大部分研究认为酰胺类局部麻醉药对乳腺癌细胞的生长和转移有重要影响。罗哌卡因作为一种长效酰胺类局部麻醉药，临床上已广泛使用于乳腺包块等体表肿物手术的局部麻醉;罗哌卡因皮下浸润镇痛也是当前多模式镇痛和加速康复外科理论的重要组成部分，而超声引导下椎旁罗哌卡因浸润阻滞麻醉也在乳腺癌手术中应用越来越多，因此长效局部麻醉药罗哌卡因已广泛应用于乳腺癌患者的麻醉与镇痛。最新关于局部麻醉药对肿瘤细胞影响的基础研究发现临床相关浓度的利多卡因和布比卡因可以诱导乳腺癌细胞MCF-7和MCF-10A。甲基化水平增高可使抑癌基因失活，降低肿瘤细胞DNA甲基化水平是抗肿瘤的新靶点，研究发现临床相关剂量的短效局麻药利多卡因可以降低乳腺癌细胞MCF-7和BT-20的甲基化水平，长效局麻药罗哌卡因对乳腺癌BT-20细胞也有同样的作用，而布比卡因无此作用.

国内学者研究发现临床相关浓度的罗哌卡因可以通过下调TCF-4和β-链蛋白表达水平抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖。关于局部麻醉药对乳腺癌细胞生长和转移影响的机制研究，近来多认为与钠离子通道相关。钠离子通道在部分肿瘤细胞表面表达，其中乳腺癌细胞表面也表达局部麻醉药敏感的VGSC1.5，而且在侵袭性高的三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞株中呈现更高的表达。SCN5A基因编码的Nav1.5在乳腺癌组织中的表达情况与有无淋巴结转移密切相关。用siRNA转染技术沉默SCN5A的表达后，发现乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭能力明显降低。

Brackenbury等在对SCN5A 基因编码的幼稚型变构体Nav1.5的研究中发现，抑制Nav1.5的表达可降低MDA-MB-231细胞的迁移和侵润能力，这些表明在调控电压-门控钠离子通道活性而导致乳腺癌细胞转移能力增强中，电压-门控钠离子通道Nav1.5起着主导作用。以阻滞钠离子通道为作用机制的抗癫痫药苯妥英钠可通过VGSC1.5抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭和迁移，而对弱侵袭性的乳腺癌细胞MCF-7则无影响。进一步研究发现，MCF-7乳腺癌细胞株其激素受体沉默后与其未沉默前表现出相反的肿瘤学生物学性状。有科学家证明雷诺嗪可抑制高侵袭性的MDA-MB-231细胞的侵袭和肺转移，它的作用通路也是VGSC1.5。天然植物成分咖啡酸苯乙酸酯也被证明可通过阻滞VGSC抑制乳腺癌细胞的的生长和转移。sigma-1受体蛋白可通过调节VGSC而影响乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-468的生长和转移。因此，麻醉药物的药理作用机制和乳腺癌细胞转移可能存在某些共同的通路机制。钠离子通道是局部麻醉药罗哌卡因的作用靶点，也在乳腺癌表面高表达。

钠离子通道阻断可以抑制乳腺癌细胞的生长和转移。罗哌卡因可能通过阻断钠离子通道抑制乳腺癌细胞的生长和转移。电压门控钠离子通道1.5通路在乳腺癌细胞生长和转移过程中可能发挥了重要作用，有望成为乳腺癌综合治疗的一个有效靶点。

3.小结

乳腺癌的发病过程是一个集遗传、环境及生活习惯等多因素于一体的复杂过程，但其确切分子机制仍不清楚。大量基础实验和临床研究结果促使麻醉医师重新审视目前对不同肿瘤患者均采用相同的麻醉药物和麻醉方法这一临床现象，更好和个体化的为癌症患者实施麻醉和镇痛。局部麻醉药物对乳腺癌患者的麻醉与镇痛具有潜在的优势。不同麻醉药物与肿瘤细胞直接作用可影响肿瘤生长、侵袭和转移，对化疗药物的敏感性也有重要影响，所以研究麻醉药物对肿瘤细胞的影响可为临床围手术期及晚期癌痛选择合理的麻醉药及镇痛药提供理论依据，同时也可能从中寻找肿瘤治疗的新靶点。这一领域的研究将填补麻醉学者对麻醉镇痛药物与肿瘤生长和转移的关系的认知盲区，改变麻醉学者对临床肿瘤患者的麻醉管理及癌痛治疗的思路和方法，创建更加安全的肿瘤患者麻醉与镇痛的理论系统。局部麻醉药物胸椎旁阻滞或成为以后乳腺癌患者麻醉的主要方向。