EGFR/ALK阳性的NSCLC多线靶向治疗后仍可用免疫治疗？

抗PD-L1单抗durvalumab目前已经获批用于接受了同步放化疗后未进展的局部晚期NSCLC的维持治疗。近日，durvalumab用于晚期NSCLC三线或以上治疗的II期临床试验ATLANTIC研究结果在《Lancet Oncology》杂志发表。

研究背景

过去15年，晚期NSCLC的治疗经历了重大变革。对于EGFR突变和ALK重排的患者，靶向治疗改变了以往传统的治疗模式。对于EGFR/ALK野生型的患者，化疗一度是主要的治疗方案，但疗效一般。然而，在过去3年，免疫检查点抑制剂成为晚期NSCLC另一重要治疗手段。但对于二线治疗失败后的患者，三线治疗仍然缺乏标准治疗方案。临床实践中，吉西他滨或长春瑞滨是常见的三线治疗选择，因为这两个化疗药物的安全性尚可以接受，但获益不明。

PD-1/PD-L1通路在调控T细胞活化中扮演着重要角色。目前，抗PD-1单抗nivolumab，Pembrolizumab和抗PD-L1单抗atezolizumab已经获得欧盟和美国FDA批准用于晚期NSCLC。来自多个研究汇总数据提示，PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效优于PD-L1低表达人群。此外，回顾性分析提示，EGFR/ALK阳性的患者疗效差于EGFR/ALK阴性的患者。

Durvalumab是一个选择性的，高亲和力的抗PD-L1的Ig G1单抗，目前已经获得美国FDA批准用于铂类耐药的局部晚期或转移性尿路上皮癌和同步放化疗结束后未进展的局部晚期NSCLC的巩固治疗。既往，在包括多个瘤种的I-II期研究中，durvalumab显示出令人鼓舞的疗效。相比于PD-L1表达<25%的患者，pd-l1表达>=25%的患者，接受durvalumab治疗的ORR更高，且OS更长。II期ATLANTIC研究评估了durvalumab用于晚期NSCLC三线或以上治疗的疗效和安全性，这一研究根据患者EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平分为3个独立的研究队列。

材料与方法

ATLANTIC研究是一项开放的单臂II期研究，入组年龄18岁以上， IIIB/IV期NSCLC，患者有可测量病灶，预计生存期至少为12周，WHO PS评分0-1分。患者既往接受过至少二线治疗。EGFR突变和ALK阳性的患者需接受过至少一线EGFR-TKI或ALK-TKI治疗。

研究共分为3个队列：队列1，EGFR+/ALK+ NSCLC，且PD-L1表达>=25%；队列2，EGFR-/ALK-且PD-L1表达>=25%或<25%；队列3，egfr->=90%. 患者接受durvalumab 10mg/kg，q2w直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，至多治疗12个月。主要研究终点为ORR，采用RECIST 1.1标准评价。次要终点包括OS，PFS，DoR，DCR（CR+PR+SD>=6个月），至疾病缓解时间。

患者的EGFR和ALK突变状态根据当地检测报道。研究最初入组时不要求患者PD-L1表达状态，后续修改研究方案，仅入组PD-L1表达>=25%（肿瘤细胞膜染色）的患者。选择25%作为cut-off值是基于既往的一项1-2期研究结果：相比于PD-L1表达<25%的患者，pd-l1表达>=25%的患者，接受durvalumab治疗的ORR更高。为进一步评估PD-L1更高表达是否可以进一步提高疗效，研究增加了第3个队列，入组EGFR/ALK阴性，且PD-L1表达>=90%的患者。选择90%作为cut-off值是基于既往的一项1-2期研究结果：PD-L1表达>=90%的患者出现疗效反应的可能性更大（7/18，39%）。

结果与分析

结果2014年2月25日至2015年12月28日，研究共入组444例患者：队列1（EGFR+/ALK+）111例；队列2（EGFR-/ALK-）265例；队列3（EGFR-/ALK-；PD-L1>=90%）68例。患者既往至少接受过2线治疗，最多的患者既往接受过11线治疗。研究入组流程图见下图：

截至2016年6月3日，队列1，2，3的中位随访时间为6.7个月，9.2个月和7.0个月；接受durvalumab治疗的中位治疗周期数分别为6个，8个和12.5个。患者在未达到12个月之前停药的主要原因为疾病进展。在停止durvalumab治疗后，444例患者中100例接受了后续的系统性抗肿瘤治疗，最常见的治疗方案为厄洛替尼（22例），3例患者接受了后续的免疫检查点抑制剂治疗（均为nivolumab）。

队列1中，77例患者肿瘤PD-L1表达>=25%，其中74例可以进行疗效评价；30例患者肿瘤PD-L1表达<25%，其中28例可以进行疗效评价；其余4例患者pd-l1表达状态未知，其中3例可进行疗效评价。在队列2中，149例患者肿瘤pd-l1表达>=25%，其中146例可以进行疗效评价；95例患者肿瘤PD-L1表达<25%，其中93例可以进行疗效评价；其余21例患者PD-L1表达状态未知，其中20例可进行疗效评价。队列3中的68例患者均可以进行疗效评价，其中只有1例患者的PD-L1表达<90%（PD-L1表达为70%）。

在队列1中，74例EGFR+/ALK+，且PD-L1>=25%的患者，9例（12.2%）取得客观缓解。队列2中，146例EGFR-/ALK-，且PD-L1>=25%的患者，24例（16.4%）取得客观缓解。队列3中，68例EGFR-/ALK-，且PD-L1>=90%的患者，21例（30.9%）取得客观缓解。无论患者的EGFR/ALK突变状态，PD-L1高表达的患者相比于低表达患者ORR更高。在队列2的146例PD-L1>=25%的患者中，70例患者的PD-L1表达>=90%，这些患者的ORR为15.7%（11/70）。汇总队列2和3，共138例患者PD-L1表达>=90%，ORR为23.2%（32/138）。疗效总结见下表2. 患者第一次用药至出现疗效的中位时间位1.8至2.1个月。在所有队列中，无论患者的PD-L1表达水平，疗效持续时间都很持久。6个月的疾病控制率，EGFR-/ALK-患者较EGFR+/ALK+患者高；PD-L1高表达的患者较PD-L1低表达或不表达的患者高，见下表:

至最后随访日期，队列1中PD-L1表达>=25%的77例患者，63例（82%）出现疾病进展或死亡。队列2中PD-L1表达>=25%的149例患者，124例（83%）出现疾病进展或死亡。队列3的67例患者中，46例（69%）出现疾病进展或死亡。在EGFR-/ALK-的患者中（队列2和3）， PD-L1高表达（>=25%或>=90%）患者的中位PFS长于PD-L1低表达或不表达的患者；但在EGFR+/ALK+的患者中（队列1），没有观察到这一现象。3个队列患者的中位PFS对比见下图2:

图2. 患者的PFS对比

至最后随访日期，队列1，队列2和队列3的PD-L1高表达人群中（PD-L1>=25%或>=90%），分别有32例（42%），91例（61%）和30例（45%）患者死亡。无论患者EGFR/ALK状态，PD-L1高表达（>=25%或>=90%）患者的中位OS长于PD-L1低表达或不表达的患者，见下图3；其中队列3中患者的中位OS尚未达到。

图3. 患者的OS对比

结论和讨论

ATLANTIC研究的结果显示，抗PD-L1单抗durvalumab用于既往经过多线治疗后的晚期NSCLC患者，有较好的临床疗效，且耐受性好。且无论患者的EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，均观察到了持久的疗效和鼓舞人心的OS结果。这一研究肯定了既往1-2期研究的结果，durvalumab于其他抗PD-1/PD-L1单抗用于晚期NSCLC后线治疗的疗效和安全性一致。这一II期研究结果提示，虽然PD-L1高表达患者的ORR更高，但取得疗效的患者中，无论其PD-L1表达水平，疗效均较持久。值得一提的是，这一研究入组了EGFR突变且接受了靶向治疗的患者，后续需要进一步探索EGFR突变伴PD-L1高表达这类人群，是否可以从免疫治疗中获益。目前根据临床指南推荐，EGFR/ALK阳性患者一线靶向治疗仍是首选，EGFR-TKI 耐药患者应进行T790M检测，如T790M阳性则推荐接受三代TKI的标准治疗。